แม้จะมีความก้าวหน้าเหล่านี้ แต่การมาถึงของนักสำรวจชาวสเปนในช่วงทศวรรษที่ 1500 ได้ก่อให้เกิดเหตุการณ์ที่จะนำไปสู่การล่มสลายของอาณาจักรอินคาในไม่ช้า ชาวสเปนเป็นพาหะนำโรคจากต่างดาวเช่นไข้ทรพิษและไข้หวัดใหญ่ซึ่งคร่าชีวิตประชากรไปเป็นจำนวนมากก่อนที่จะสังหารฮวยนา ชาวอินคา คาปัคและผู้สืบทอดตำแหน่งที่เขาเลือกในราวปี ค.ศ. 1525 การสิ้นพระชนม์ของทั้งสองพระองค์ได้จุดชนวนให้เกิดสงครามกลางเมืองในขณะที่บรรดาจักรพรรดิต่างแย่งชิงอำนาจกัน และในที่สุด Atahualpa ก็ยืนหยัดต่อสู้เพื่อแย่งชิงราชบัลลังก์ของจักรวรรดิที่อ่อนแอลงได้ในที่สุด